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一文带你了解热门靶点：Claudin18.2

来源： 2024-12-25 22:57:11

CLDN18.2 靶向药物 最新进展

claudin18.2靶点介绍
 
Claudin（CLDN）蛋白家族是构成紧密性连接复合体（Tight junctions，TJs）的重要组成及功能结构，包含至少 27 个家族成员，是定位于细胞膜表面的跨膜蛋白。其结构包括4个跨膜区和2个细胞外形环状结构，氨基和羧基末端位于细胞浆内。不同的CLDN蛋白在不同的组织中表达，如胃、胰腺和肺组织，其组织功能的改变与各自组织中癌症的形成有关。claudin18.2蛋白是 claudin18 的亚型，由CLDN18基因编码，是一种高选择性标记蛋白。是目前为止Claudin家族中最受关注的靶点。
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图1 Claudin蛋白质结构示意图rh9帝国网站管理系统
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正常情况下，Claudin18.2仅在胃粘膜分化上皮细胞中表达，其主要作用是完成细胞间的连接。当Claudin18.2基因的异常激活，蛋白表达异常时，会使细胞膜功能受损，组织通透性增加，为肿瘤的转移打开了“方便之门”，提示肿瘤增殖分化和侵袭转移。Claudin18.2 的过度表达还可能通过激活相关信号通路，如PI3K/Akt、MAPK等，促进肿瘤细胞的增殖。研究发现，在病理情况时，Claudin18.2可以表达于胃癌(60%~80%)、胰腺癌(50%)、 肺癌(40%~60%)、食管癌(30%~50%)、乳腺癌，结肠癌，肝癌和卵巢癌等。因此，Claudin18.2蛋白是泛癌种潜在治疗的理想靶点，尤其是在胃癌中。rh9帝国网站管理系统
 
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Claudin18.2检测方法
 
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目前Claudin 18.2蛋白表达检测手段主要是免疫组织化学法（IHC）。一般采用染色强度及阳性细胞率作为CLDN18.2表达的定量分析指标，染色强度可分为0（细胞膜无反应）、1+（细胞膜弱反应）、2+（细胞膜中反应）、3+（细胞膜强反应）。送检的样本主要是活检组织样本（手术或胃镜检查可获得）。目前Claudin18.2的检测尚无统一的标准和定义，其判读标准在不同的研究中各有不同。前期临床试验数据显示，Claudin18.2的中高表达，对于Claudin18.2靶向治疗更为敏感，疗效会更显著。2023 CSCO胃癌诊疗指南，胃癌分子诊断中已新增Claudin18.2表达检测的推荐。rh9帝国网站管理系统
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图2 Claudin18.2在胃癌中的表达rh9帝国网站管理系统
注释：肠型胃癌 (A，B) 和弥漫型胃癌 (C，D)rh9帝国网站管理系统
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图3 2023 CSCO胃癌诊疗指南-分子诊断
 
 

为何选择Claudin18.2靶向治疗？

 
对于晚期胃癌患者，化疗 ± 免疫治疗已成为晚期胃癌患者的一线标准治疗方案。针对HER2 阳性的患者，还可以联合抗 HER2 靶向治疗。HER2作为一个经典的信号通路及明星靶点，也是胃癌最早发现的治疗靶点，在胃癌的治疗中占据至关重要的地位，但胃癌患者的低HER2阳性率，让很多胃癌患者无缘HER2靶向药物，亟待新靶点新药物的惠及。CLDN18.2因其在特定肿瘤组织中的高选择性和稳定表达，使得它成为一个理想的肿瘤治疗靶点。随着GLOW和SPOTLIGHT研究数据的公布，Zolbetuximab联合化疗有望改写胃癌的诊疗指南，Claudin 18.2可能会重新定义晚期胃癌精准治疗格局，可能会成为HER2、dMMR/MSI-H、PD-L1之后的胃癌领域又一重要生物标记物。
 
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Claudin18.2靶向治疗现状
 
 
 
 
目前全球仅有1款Claudin18.2靶向药物Zolbetuximab于2024年3月在日本获批上市，国内尚无Claudin18.2靶向药物获得上市批准，但针对Claudin18.2的多个药物正在进行临床试验，适应症多以Claudin18.2高表达的胃癌和胰腺癌为主，并展示出良好的治疗前景。rh9帝国网站管理系统
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研发的药物类型包含单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）和抗体偶联药物（ADC）四大类。国内在研药物超30个，其中研发进度最快为单克隆抗体药物 Zolbetuximab 。其作为第一个针对该靶点的开发药物，在SPOTLIGHT和GLOW两项III期研究中均取得阳性结果，显著延长患者的无进展生存期（10.61和8.21个月）和总生存期（18.23和14.39个月）。目前CDE已受理Zolbetuximab上市申请，成为国内首款申报上市的CLDN18.2单抗，用于一线治疗CLDN18.2、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者。rh9帝国网站管理系统
其余已进入注册临床研究（III期或II期）的药物见下方表1。其中， ASKB589注射液是江苏奥赛康生物自主研发的、拥有国际自主知识产权的ADCC增强型第二代抗CLDN18.2人源化单克隆抗体，是国内第一个进入三期的联合免疫+化疗用于一线胃癌治疗的CLDN18.2单抗。ASKB589联合CAPOX及PD-1抑制剂在晚期胃癌一线治疗中的最新Ib/II期研究成果，于2024年1月在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）公布。45例CLDN18.2阳性中高表达（≥40%&2+/3+）的胃癌/胃食管交界处腺癌患者中，经研究者评价的肿瘤客观缓解率（ORR）为80.0%，疾病控制率（DCR）为100%。科济药业的CT041在2024 ASCO GI年会上发表了其在美国进行的Ib临床试验部分数据。在既往接受过治疗的晚期患者中，所有剂量组的确认ORR为42.9%（3/7），临床获益率（CBR）为57.1%（4/7），中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR）分别为5.7个月和6.9个月。在II期推荐剂量下的CBR为71.4%（5/7），mOS为12.9个月。
表1：处于注册临床研究的Claudin18.2靶向药物
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Claudin18.2靶向治疗的未来rh9帝国网站管理系统
 
 
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CLDN18.2在胃癌人群中的表达率远高于her2的表达，靶向CLDN18.2候选药物可能成为继HER-2靶向药物之后胃癌靶向治疗的重要替代药物。虽然CLND18.2的IHC抗体和判读标准仍需进一步规范，但靶向CLND18.2的药物初步临床试验已显示出令人振奋的抗肿瘤疗效，有望成为晚期胃癌全新的治疗方法。期待未来靶向Claudin 18.2的多项研究结果的公布，使更多患者获益。
 
参考资料：rh9帝国网站管理系统
1、Cao W, Xing H, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):38.rh9帝国网站管理系统
2、Kyuno D, Takasawa A, et al. Claudin-18.2 as a therapeutic target in cancers: cumulative findings from basic research and clinical trials. Tissue Barriers. 2022 Jan 2;10(1):1967080.rh9帝国网站管理系统
3、Wang F, Yang Y, et. al. Claudin18.2 as a potential therapeutic target for primary ovarian mucinous carcinomas and metastatic ovarian mucinous carcinomas from upper gastrointestinal primary tumours. BMC Cancer. 2023 Jan 13;23(1):44.rh9帝国网站管理系统
4、CSCO胃癌诊疗指南2023版rh9帝国网站管理系统
5、Shitara K, Xu RH, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW). Journal of Clinical Oncology 2023 41:16_suppl, 4035-4035rh9帝国网站管理系统
6、Xu RH, Shitara K, et al. Zolbetuximab + CAPOX in 1L claudin-18.2+/HER2− locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. 2023 March ASCO Plenary Series. Abstract 405736. Presented March 22, 2023.rh9帝国网站管理系统
7、Zhi Peng, Lin Shen, et al. A phase Ib/II study of ASKB589 (anti-Claudin 18.2 [CLDN18.2] monoclonal antibody) combined with CAPOX and PD-1 inhibitor as first-line treatment for locally advanced, relapsed and metastatic gastric/gastro-esophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology. 2024 Jan22, 42(3): 317-317.rh9帝国网站管理系统
8、Gregory P. Botta, Roman Joseph Kelly, et al. GLDN18.2 Chimeric antigen receptor T cell therapy for patients with advanced gastric and pancreatic adenocarcinoma：Results of ELIMYN18.2 phase 1b clinical trial. Journal of Clinical Oncology. 2024 Jan22, 42(3): 356-356.